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Los rebeldes emplearon para la lucha diversas armas: el cerco, las hondas y las piedras; las flechas encendidas, los gritos y el sonido de los pututus.

Dado el rompimiento, las autoridades criollas buscaron una vía pacifica para lograr la salida de los indios, el único camino fue devolverles parte del tributo.

Santos Mamani tomo el mando de Challapata, lo que significaba el mando de toda la rebelión en el Altiplano central. Sin embargo, por diferentes puntos de vista y por falta de coordinación, los rebeldes actuaron en dos líneas separadas. Los de Challapata y Sica Sica, más claros en sus objetivos estratégicos y seguidores de la línea tupacatarista, buscaron el no rompimiento con los criollos. Los del norte, comunidades más pobres como Challacollo, Sillota, o yanaconas, consideraban como su primer objetivo la destrucción de Oruro y otras ciudades.

En los primeros días de marzo, los rebeldes del sur de Oruro tomaron violentamente el centro minero de Sora Sora y la capital de la provincia Poopó, llegando a Machacamarca el 9 de marzo. Ese mismo dia, sin coordinación alguna, los del norte fracasaron en su primer intento de tomar la villa. A pocas horas de esa derrota se reunieron en Machacamarca los jefes del norte con Santos Mamani. Aquellos le exigieron venganza; sin embargo, el jefe de Challapata, antes de ejecutar la empresa decidió escribir a los hermanos Rodríguez. En las cartas insta a los vecinos de la Villa a Capitular. La respuesta inmediata de Jacinto Rodríguez convenció de tal manera a Santos Mamani que decidió no continuar su empresa contra Oruro y concentrar todas sus fuerzas par vengar el incendio de la comarca de Quinquiavi, situada en la quebrada de Arque.

Precisamente en febrero, las dos provincias de Cochabamba, vecinas de Oruro; Tapacari y Arque, se sumaron a la rebelión. El domingo de carnaval, los indios de Tapacarí degollaron en la misma iglesia a españoles, incluyendo a varios niños, continuando la matanza hasta el miércoles de ceniza. La represión organizada, sobre todo en Quillacollo y Cochabamba, fue igualmente violenta, con igual o mayor matanza y con incendio de varios pueblos.

Esto explica la preocupación de Santos Mamani de apoyar a sus hermanos de la quebrada; pero su campaña en Arque resulto un fracaso que le ocasiono muchas bajas y desmoralización en sus tropas.

Así, a principios de abril, el foco rebelde del altiplano central y de las quebradas aledañas estaba completamente apagado.

Los meses de febrero y marzo también fueron activos en el frente de Chayanta, donde una cadena de levantamientos sucedieron a la muerte de Tomás Catari, y que culminaron en el cerco de la ciudad de La Plata. Dámaso Catari se ubico en los cerros de la Punilla el 14 de febrero, al mando de 7000 indios, reclamando fundamentalmente que se ejecute lo que Tomas Catari había conseguido en Buenos Aires.

El 20 de febrero las tropas defensoras de la ciudad, comandadas por Ignacio Flores, lograron derrotar a los rebeldes, estos, a los cuatro días, intentaron un nuevo ataque, pero también fueron vencidos.

La retirada no fue desordenada. Dámaso tomo algunas haciendas y consiguió en el camino adhesiones; pero el ofrecimiento de perdón para la masa y recompensa para la entrega de los cabecillas debilito la lealtad rebelde y así indios de Machaca y Pocoata, ayudados por el cura de este pueblo, traicionaron y entregaron a Dámaso, su mujer y una veintena de jefes a las autoridades de la Audiencia, el 1º de abril. Su hermano Nicolás, que había liderizado la sangrienta sublevación de Pitantora, corrió igual suerte. Ambos fueron ejecutados el 27 de abril y 7 de mayo, respectivamente.

Antes de la derrota del frente de Chayanta surgieron otros focos rebeldes en el sur de la Audiencia. En marzo se plegaron a la sublevación general varias poblaciones importantes de las provincias de Chichas, Porco, Lípez y Atacama. La más importante de esas sublevaciones fue la del centro minero de Chocaya, liderizada por los hermanos Calavi y en la que intervinieron directamente emisarios de Túpac Amaru y de Dámaso Catari.

Igualmente significativa fue la sublevación mestiza-india de Tupiza, que fue rápidamente sofocada. Todas estas sublevaciones ligadas a problemas de explotación de minas fueron violentas y produjeron la muerte de varios españoles.

En los mismos días se sublevo la capital de la más sureña de las provincias de la Audiencia de Charcas: Atacama. El 12 de marzo, un buen contingente de indios inicio la sublevación en San Pedro, tomando preso al ayudante del corregidor y bajo la consigna de que se apliquen de inmediato las leyes que Túpac Amaru había dictado a favor de los indios.
'-El corregidor huyo y los rebeldes atacameños dominaron la situación durante el mes de marzo, convencidos de que se había iniciado una nueva era de justicia. La rebelión llego a su parte más activa a fines de marzo con la llegada del Capitán General tupacamarista Tomás Paniri y la relación con los caciques de Lípez, quienes a nombre de Dámaso, incitaron a los atacameños a proseguir la sublevación. Pero, en abril, la acción militar de los vecinos de la provincia logro la pacificación de la misma.
Ahora es necesario referir lo que sucedía en el foco del norte, capitaneado directamente por el Inca.-'

El 23 de febrero llego al Cusco el grueso del ejército realista enviado desde Lima por el Virrey. Unidos con los otros refuerzos llegados de las provincias y las tropas del Cusco prepararon la ofensiva contra Tinta.

El 4 de marzo salieron las tropas de represión del Cusco conformadas por peninsulares, criollos, mestizos e indios fieles a la Corona, cuyo principal jefe auxiliar era el cacique Pumakawa. El primer enfrentamiento se dio el 19 de marzo. La victoria fue de los realistas, muriendo en combate, varios de los principales lugartenientes del Inca.

Las diferentes columnas de la reacción fueron obteniendo victorias parciales. Finalmente, el 28 de marzo, cerca de Tungasuca, se produjo la cruenta batalla final. La superioridad del armamento fue la principal determinante para la victoria realista. El Inca logro huir; pero 67 de sus colaboradores fueron mandados a la horca.

Al igual de lo sucedido con los caudillos de Chayanta, el ofrecimiento de perdón y de recompensa provoco la traición en las filas del Incas. El mestizo Francisco Santa Cruz, otrora su colaborador, lo tomo preso el 6 de abril. Mientras tanto, otro traidor, Ventura Landaeta, capturo a Micaela Bastidas y a sus dos hijos. Paulatinamente fueron cayendo otros jefes rebeldes, entre ellos la famosa cacica de Acos.