Clara es considerada la impulsora fundamental del Día Internacional de la Mujer (8 de Marzo). Militó en el Partido Socialdemócrata de Alemania hasta 1917, momento en el que ingresó en el Partido Socialdemócrata Independiente de Alemania (USPD), concretamente en su ala más izquierdista, la Liga Espartaquista, que acabaría formando posteriormente el Partido Comunista de Alemania (KPD). Fue miembro del Reichstag por este partido durante la República de Weimar desde 1920 a 1933.

En 1874, tras finalizar sus estudios para convertise en profesora en Leipzig, Zetkin entró en contacto con el movimiento obrero y femenino en Alemania, uniéndose al Partido Socialista de los Trabajadores (SAP) en 1878. Este partido había sido fundado en 1875 por la unión de dos partidos anteriores: la Asociación General de Trabajadores Alemanes (ADAV) de Ferdinand Lasalle y el Partido Socialdemócrata de los Trabajadores (SDAP) de August Bebel y Wilhelm Liebknecht. En 1890 cambió su nombre al actual Partido Socialdemócrata Alemán (SPD).

A causa de la prohibición de las actividades socialistas en Alemania dictada por Otto von Bismarck en 1878, Zetkin inicialmente se refugió en Zúrich en 1882, pasando posteriormente al exilio en París. Durante su estancia en París jugó un importante papel en la fundación de la Segunda Internacional. Adoptó el nombre de su marido, el revolucionario ruso Ossip Zetkin, del que tuvo dos hijos. Posteriormente, Zetkin estaría casada con el artista George Friedrich Zundel desde 1899 hasta 1928.

Cuando Clara tenía 24 años, se une al Partido Social Demócrata, que después sería prohibido por Otto von Bismarck. Es exiliada a Suiza durante ocho años por pertenecer a este partido; regresa a Alemania en 1890.

Zetkin se interesó mucho en la política sobre la mujer, la lucha por la igualdad de derechos y el derecho al voto, impulsando el movimiento femenino en la socialdemocracia alemana. Entre 1891 y 1917 editó el periódico "Igualdad" constituido totalmente por mujeres y considerado el primer órgano de mujeres socialistas en Alemania y en 1907 se convirtió en líder de la nueva Oficina de la Mujer del SPD.

Casi diez años después, y tras participar en el congreso fundacional de la Segunda Internacional Socialista en 1889, regresó a Alemania y, desde Stuttgart, editó el periódico de mujeres socialistas Die Gleichheit ("Igualdad"), que se publicó entre 1892 y 1917, e intentó la reorganización de la sección femenina del partido. En 1907 fue colaboró en la fundación del Congreso Internacional Socialista de Mujeres, y en 1910, en el contexto de otra conferencia de mujeres socialistas celebrada en Copenhague, propuso que el 8 de marzo fuese el Día Internacional de la Mujer, resolución que quedó ampliamente aprobada.

A partir de 1914, Clara se une a su amiga Rosa Luxemburg y realizan actividades para detener la primera Guerra Mundial -estallada en ese año- y en la cual Alemania fue uno de los principales países involucrados. Por este motivo fue encarcelada varias veces.

En 1918 Clara pasa a formar parte del primer Comité Central del Partido Comunista; lo representa desde 1920 hasta 1932. En 1919 Clara y Rosa contribuyen a formar el Partido Comunista Alemán; desde entonces luchan contra el Partido Nacional Socialista, construido por los nazis.

En 1920, cuando ella tiene 63 años de edad, es elegida diputada; mantiene su puesto hasta 1933 en el Reichstag, donde sus intervenciones siempre fueron admiradas, en especial cuando en 1932 se opuso rotundamente a la criminal ideología de Adolf Hitler.

Clara se exilia en Rusia en 1933, cuando Hitler toma el poder. Más tarde en ese país es nombrada presidenta de la Junta Internacional de Mujeres; poco después del hecho muere. Tenía 76 años de edad. Está enterrada junto a la muralla del Kremlin en Moscú.

Clara fue una de las precursoras del feminismo, incansable en su lucha a favor de la paz en el mundo. Las mujeres de hoy debemos mucho a su valor, inteligencia y valentía.