Gran parte de sus esfuerzos los volcó a organizar el funcionamiento de la economía, que de acuerdo a sus palabras, la había encontrado “con las arcas fiscales vacias”. En lo económico, Santa Cruz, es esencialmente proteccionista, aunque aplica el librecambismo especialmente en las actividades comerciales.
El año 1829 la minería arrastraba una larga crisis, la producción había decaído como consecuencia de la ruptura del equilibrio entre la producción de las minas y los gastos necesarios para su explotación. Los propietarios presentaron al presidente un plan, en el que solicitaban el restablecimiento de la antigua mita para solucionar el problema de la mano de obra; el gobierno dispuso un sistema parecido a la mita en el que la diferencia sustancial consistía en la asistencia voluntaria de los obreros. Como parte del mismo plan, se creo un Tribunal minero, entidad encargada de promover los intereses de esta industria. Continuando con la implementación de medidas proteccionistas, el gobierno redujo considerablemente los impuestos mineros y para evitar el contrabando de la plata impuso el monopolio del Estado con cuatro Bancos de Rescate.

La administración de Santa Cruz también se ocupo del desarrollo de la minería en el departamento del Litoral, rico en cobre, oro y nitratos, se otorgaron concesiones a mineros a cambio de préstamos que permitieran desarrollar el puerto, habiendo llegado a funcionar con éxito algunas compañías mineras.

Las medidas más importantes como librecambista las toma con el rubro del comercio. Dedico mucho de su trabajo al funcionamiento de un puerto propio, el que se encontraba ubicado a 350 kilómetros de distancia de Chuquisaca, con la cordillera de Los Andes y el desierto de Atacama como soberbios impedimentos, el presidente visita la provincia y toma una serie de medidas, se construye infraestructura portuaria, se establecen postas a lo largo del camino y se hace la apertura de pozos de agua. Se declara a Cobija puerto franco (1829) y la actividad del comercio aumenta notablemente, pues la mayoría de las internaciones pasan a hacerse por este puerto y no por Arica. Estas medidas fueron afirmadas con un sistema impositivo diferenciado, dependiendo de si se trataba de bienes suntuarios que pagaban impuestos fuertes, o de si eran insumos para la industria boliviana, situaciones la que los impuestos eran menores.

También en el gobierno de Santa cruz se reglamento la contribución indígenal y se elevo a la calidad de propietarios a los indios que hubieran cultivado sus tierras por un lapso mínimo de 10 años. Esta actitud paternalista del Estado reconstituye el “Pacto de reciprocidad”, como un buen método para extraer el 40% de su renta total, del tributo indígenal.

Una evaluación de las medidas económicas del gobierno de Santa Cruz, nos llevaría a sostener que excepcionalmente tuvo satisfacciones, normalmente los gasto superaban a los ingresos, con un ejército que consumía el 50% de los mismos, lo que entre otras cosas lo impulso a imponer, como medida temporal, el “feble”. Moneda devaluada que en lugar de tener los tradicionales 24,45 gramos de plata era acuñada en 18,05 gramos. Esta medida trajo como consecuencia serios problemas con el comercio peruano, y fue la causa para el posterior derrumbe de la economía boliviana y muchos gobiernos continuaron emitiendo una moneda de menor valor cada vez.

Como parte de su proyecto de modernizar el país, también se ocupo de desarrollar la educación fundando las universidades de La Paz y Cochabamba. Facilito el funcionamiento de una facultad de Medicina y un colegio nacional de Ciencias.

La estabilidad en la que vivía Bolivia creó las condiciones necesarias para una aproximación, con éxito, de nuestra Cancillería a las de otros países. Se mantuvo relaciones diplomáticas con los gobiernos del Brasil, Colombia, Ecuador y los Estados Unidos de América. Se consiguió que los países europeos vieran con interés la obra de Santa Cruz; en una América ávida de firmar tratados mercantiles, se estipularon convenios de amistad comercio y navegación con Francia e Inglaterra.

Santa Cruz, basado en proyecto creado por la Ilustración con tribuyó a iniciar la modernidad en Bolivia. Reformo instituciones que le permitieron cambiar las estructuras administrativas y económicas del país; para realizar este propósito contó con el apoyo y la participación activa de la sociedad civil. Controlo eficazmente todas las esferas del poder gracias a un buen aparato estatal burocrático. También realizó, aunque con éxito relativo, la implementación de un sistema económico de empresas capitalistas.