En 1595 se trasladó a su ubicación actual en inmediaciones del Río Piraí
El 26 de febrero de 1561, Don Ñuflo de Chávez fundó Santa Cruz de la Sierra en homenaje a su villa natal en Extremadura (España). Esta ciudad cambio varias veces de sitio y de nombre; se llamo San Lorenzo El Real y San Lorenzo de la Frontera, debido a que fue muy atacada por los nativos del lugar reduciéndola a cenizas, finalmente, el 21 de mayo de 1595 se estableció en el lugar que hoy ocupa, en inmediaciones del Río Piraí imponiéndose el nombre de Santa Cruz de la Sierra.
PRINCIPALES CIUDADES
Este departamento cuenta con 15 provincias Andrés Ibáñez (1.449.849 habs.), Ángel Sandoval (14.362 habs.), Caballero (22.142 habs.), Chiquitos (70.319 habs.), Cordillera (108.843 habs.), Florida (29.850 habs.), Germán Busch (37.637 habs.), Guarayos (38.498 habs.), Ichilo (82.952 habs.), Ignacio Warnes (62.417 habs.), José Miguel de Velasco (64.517 habs.), Ñuflo de Chávez (116.101 habs.), Santistevan (166.267 habs.), Sara (42.157 habs.), Vallegrande (27.691 habs.)